發(fā)布日期：2017-08-10
現(xiàn)代醫(yī)學的進步使得癌癥的死亡率明顯降低，但每年出爐的癌癥報告依然備受關注，全球每年新發(fā)病例和死亡人數(shù)依然都維持在百萬級。
無論是化療、放療、手術，傳統(tǒng)癌癥手段均存在痛點。液體活檢的出現(xiàn)則有望顛覆傳統(tǒng)的癌癥早期診斷和復發(fā)監(jiān)控技術，為精準的用藥指導和治療方案提供實時有效的技術支持。
經(jīng)過幾年發(fā)展，這項受到MIT好評的新技術已經(jīng)發(fā)展成為一個巨大的、全球性的產(chǎn)業(yè)，成為炙手可熱并且持續(xù)發(fā)酵升溫的市場。銀河證券報告指出，預計未來 10 年液體活檢市場將維持 21.7%的復合增長率，全球市場容量可達 286 億美元。
動脈網(wǎng)在今年6月曾發(fā)布過中美液體活檢領域5年的投融數(shù)據(jù)。通過對比投融數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，盡管中國液體活檢行業(yè)起步比美國稍晚，但中國企業(yè)正在美國市場的經(jīng)驗基礎上一路追趕，并逐步將距離拉近。
那么，中國液體活檢企業(yè)發(fā)展狀況究竟如何呢，這些企業(yè)如何在產(chǎn)業(yè)布局，行業(yè)待攻克難點和制勝點又在哪里呢？為此，動脈網(wǎng)決定對這些企業(yè)布局進行一次梳理。
相關企業(yè)掃描
液體活檢可分為6可子領域，即上游的捕獲、基因擴增、試劑以及儀器市場；中游檢測服務市場以及下游數(shù)據(jù)市場。
由于上游市場的技術難度較大，更多的企業(yè)選擇在中游環(huán)節(jié)布局。目前，涉足上游捕獲市場的企業(yè)有13家，基因擴增相關企業(yè)6家，中游環(huán)節(jié)布局企業(yè)則有37家。
捕獲和基因擴增是實現(xiàn)檢測的前提。這里的捕獲是一個廣義的概念，包括活體CTC的捕獲以及游離ctDNA的富集，是液體活檢的第一步。
CTC在腫瘤患者外周血中含量極低，在癌前病變或腫瘤早期數(shù)目更加稀少。一般患者10ml血中只有1-10個 CTC，而 10ml血液里面有500億個紅細胞和上億白細胞 。因此，對基于CTC檢測企業(yè)而言，細胞捕獲是最上游的技術。
ctDNA檢測技術難度稍小。幾乎每個人的血液中都含有游離的ctDNA片段，但這些游離DNA的含量很低。將微量ctDNA擴增，并且提高檢測的靈敏度和特異性則是基于ctDNA檢測的難點。
從融資輪次來看，國內(nèi)涉足液體活檢的企業(yè)可分為兩類。一類是后期布局的上市公司和新三板企業(yè)；另一類海歸團隊居多的初創(chuàng)企業(yè)。
在這個行業(yè)布局的上市公司一共有7家，其中除華大基因、貝瑞和康之外，其他公司幾乎都是通過投資、收購或者業(yè)務拓展的方式布局行業(yè)。艾德生物也正在布局基于PCR技術和基于二代測序技術的伴隨診斷試劑兩大產(chǎn)品線。
初創(chuàng)企業(yè)大部分都已經(jīng)融到了A輪或者B輪融資。其中，燃石醫(yī)學以4.9億人民幣的融資額成為公開融資最對的企業(yè)（諾禾致源融資總額7億，但由于液體活檢只是諾禾致源布局的一個領域，故此不納入比較）。
吉因加、鹍遠基因、臻和科技、諾輝健康也都拿到了比較高的融資額度，分別是2億、1.88億、1.48億和2.76億人民幣?；旧系紸輪的公司，融資金額都在千萬級，動輒上億。
上游產(chǎn)業(yè)，捕獲技術是核心
上游產(chǎn)業(yè)包括捕獲、基因擴增、試劑耗材以及測序儀器四部分組成。前面提到，捕獲和基因擴增是實現(xiàn)檢測的前提。
目前液體活檢技術主要可分為兩類，一類是ctDNA檢測，另一類則是TCT檢測。
CTC檢測技術難度較大，其難點就在于物理分離方法無法分離出體積較小的腫瘤細胞，并且容易混入雜志；免疫親和法則需要識別細胞表面抗原進而設計更具普適性的抗體。因此，CTC檢測嚴重受限于細胞捕獲技術。
CellSearch循環(huán)腫瘤細胞檢測系統(tǒng)是強生開發(fā)的計數(shù)分析循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的全新產(chǎn)品。這是全球第一個也是唯一獲得FDA和CFDA批準，用于惡性腫瘤疾病管理的檢測CTC的商業(yè)化產(chǎn)品。
但由于捕獲方式存在較大局限，而且無法實現(xiàn)活細胞捕獲病進行后續(xù)用藥指導檢測，該系統(tǒng)早在2016年就宣布停產(chǎn)。
CellSearch的捕獲技術是免疫親和法，通過腫瘤表面特異性表達的抗原與抗體結合，對CTC進行染色標記和磁化。
國內(nèi)使用免疫富集技術的還有中科納康的腫瘤捕手，以及格諾生物的Cytoplorare。其中，腫瘤捕手是基于多肽納米磁珠捕獲技術；Cytoplorare則采用的是葉酸抗體，主要針對肺癌。
另一種方法則是物理分離法，利用CTC的細胞尺寸、密度以及電荷極性等特征實現(xiàn)與正常細胞的分離，常用的有過濾法、微流控法以及電極法。
益善生物的產(chǎn)品Canpatrol采用的是過濾法，根據(jù)CTC與正常細胞的大小差異，通過薄膜過濾提純CTC。
華大基因在2016年與新加坡液體活檢公司Clearbridge BioMedics簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，擴展其CTC富集分離系統(tǒng)ClearCell? FX1在中國地區(qū)的推廣和應用。
ClearCell? FX1采用的則是微流控技術。和卓生物的UniCyte細胞捕獲儀同樣是基于微流控技術，能夠?qū)崿F(xiàn)含量僅為百萬分之一的循環(huán)細胞捕獲。
ctDNA檢測與無創(chuàng)產(chǎn)前檢測有相似之處。ctDNA主要來源于凋亡的腫瘤細胞，根據(jù)腫瘤患者的臨床分期，ctDNA在cfDNA（cell free DNA）中所占的比例也不等，因此ctDNA檢測被廣泛應用于腫瘤的早期診斷和復發(fā)監(jiān)測。
受益于測序技術的發(fā)展，ctDNA是有望最早成熟的液體活檢技術。目前ctDNA研究主要有兩個方向，一種是利用測序技術直接獲取ctDNA序列信息，另一種則是利用DNA擴增技術檢測包含特定序列ctDNA濃度。
前一種需要將特定序列捕獲，分離純化再進行測序；擴增子測序則使用特定的引物對樣品進行多級PCR后純化獲得特定序列進行測序。
這兩種方法分別需要提前完成基因捕獲和擴增，但大多數(shù)捕獲試劑盒產(chǎn)品都依賴國外企業(yè)定制，比如 Illumina、Life Technologies、Agilent Technologies等。
艾吉泰康在2015年推出了資助開發(fā)并優(yōu)化的液相芯片捕獲法TargetSeq和多重PCR靶向擴增法MultipSeq。這是目前兩類主流基因組DNA靶向捕獲產(chǎn)品，也是為數(shù)不多的“中國造”產(chǎn)品。
中游領域：渠道營銷和樣本積累
中游環(huán)節(jié)即檢測服務環(huán)節(jié)，這是直接面向市場的一環(huán)。渠道、技術、樣本積累缺一不可。中游環(huán)節(jié)布局企業(yè)最多，一共37家。但這些企業(yè)的模式不盡相同，或通過渠道占有市場，或積累樣本厚積薄發(fā)。
諾輝健康通過與眾安保險、泰康人壽、愛康國賓、協(xié)和醫(yī)院、浙江腫瘤醫(yī)院、丁香園等機構建立合作，建立起了覆蓋保險、體檢、醫(yī)院、移動醫(yī)療甚至社區(qū)中心的多維度渠道，這便是典型的渠道公司。
另外，像達安基因、優(yōu)訊醫(yī)學也通過醫(yī)院渠道獲取資源；迪安診斷依托實驗室網(wǎng)點也在全國各地建立了營銷渠道。藥明康德雖然沒有正式推出液體活檢產(chǎn)品，但依托多年在醫(yī)藥行業(yè)積累的資源，同樣在行業(yè)頻頻布局。
2015年，海普洛斯與深圳人民醫(yī)院發(fā)起了萬人基因組計劃。貝瑞和康依托此前通過無創(chuàng)產(chǎn)前市場積累的40萬份中國女性基因組數(shù)據(jù)樣本?？朴嵣锱c國內(nèi)多家醫(yī)院合作，旨在建立中國人群的癌癥突變數(shù)據(jù)庫。
華大基因也在這一環(huán)節(jié)花了重金。早在2014年華大基因便啟動了“十萬人腫瘤科研計劃”和“萬人腫瘤‘基線’研究計劃”。
當然，是渠道營銷還是樣本積累，企業(yè)面臨的并不是單選題。比如華大基因、貝瑞和康、藥明康德、達安基因這些量級較大的企業(yè)其實兩方都有布局。
貝瑞和康在2015年7月推出昂科益系列后正式涉足腫瘤液體活檢領域，此后逐漸從原來單一的非小細胞肺癌擴展到婦科腫瘤，甚至消化科腫瘤的檢測。
無創(chuàng)產(chǎn)前領域的多年耕耘為公司進軍腫瘤領域提供了渠道優(yōu)勢。依托在無創(chuàng)產(chǎn)前領域的優(yōu)勢，貝瑞和康建立起了圍繞醫(yī)院的檢測渠道，先后與北京大學腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院等國內(nèi)多家頂級醫(yī)院建立合作。
2015年8月，貝瑞和康聯(lián)合阿里云發(fā)起了“神舟基因數(shù)據(jù)云”項目，將此前積累的海量樣進行分析，從而幫助實現(xiàn)個人基因組數(shù)據(jù)的精準解讀。盡管沒有發(fā)起任何基因組計劃，但依托兩個布局領域在渠道上優(yōu)勢，“神舟基因數(shù)據(jù)云”I期的樣本量已經(jīng)達到了40萬，預計II期樣本量將超過100萬。
下游環(huán)節(jié)：腫瘤大數(shù)據(jù)與分析
下游環(huán)節(jié)是指在測序環(huán)節(jié)后對數(shù)據(jù)的分析處理以及解讀。
不管是CTC檢測還是ctDNA檢測，都需要對癌癥基因組學數(shù)據(jù)的深度認知為數(shù)據(jù)解讀提供支持。
受益于測序技術的發(fā)展，新一代技術極大的豐富了補充了人們對癌癥基因組學的認知。再加之近幾年液體活檢行業(yè)逐漸成熟，人們對癌癥的遺傳信息也越來越了解。
但實現(xiàn)更為精準的解讀，不僅需要聯(lián)合測序技術與組學研究，同時還依賴于測序樣本的積累。這也是中游環(huán)節(jié)企業(yè)為什么要花費精力積累樣本量的原因。
腫瘤大數(shù)據(jù)外，藥明康德、首度基因則從腫瘤的分析解讀出發(fā)。
首度基因通過中國癌癥云平臺這一公益數(shù)據(jù)平臺，為廣大癌癥基因組學研究人員提供免費的數(shù)據(jù)庫資源。
藥明康德在收購NextCODE后成立了子公司明碼生物。NextCODE本就是業(yè)界領先的基因分析和生物信息公司，這樣的優(yōu)良基因也被傳承了下來。
2016年6月，于復旦大學簽署合作，為復旦大學提供基因測序和數(shù)據(jù)分析。同樣是這個月，子公司明碼生物從眾多公司中脫穎而出，為英國國家基因組計劃提供癌癥基因組數(shù)據(jù)分析服務。另外，明碼生物還與華為合作突出的精準醫(yī)學云平臺，也是國內(nèi)生物信息云領域的佼佼者。
藥明康德并非一家純粹的基因公司，但依托在生物信息領域的經(jīng)驗和通過CRO在國際上打響的名號，與多國知名公司建立戰(zhàn)略合作，由下游環(huán)節(jié)出發(fā)切入液體活檢行業(yè)。
從自己最擅長的領域出發(fā)，逐步深入一個新的領域，這樣的策略或許將給其他有擴展計劃的企業(yè)一些啟示。
產(chǎn)業(yè)圖譜
來源：動脈網(wǎng)
