發(fā)布日期：2017-08-04

新聞事件

今天BioMarin宣布將開始A型血友病基因療法BMN270兩個劑量的兩個獨立三期臨床，并開始建立批量生產設施。同一天，Spark也宣布其同類藥物SPK8011在兩例病人顯示早期療效，VIII號因子在用藥12和23周后達到11-14%。 VIII號因子抗體、自發(fā)流血、血栓等不良反應沒有發(fā)生，第三個病人將開始使用雙倍劑量SPK8011。今天Spark股票上揚20%，而BioMarin有小幅下滑。

藥源解析

血友病是一種嚴重的凝血障礙遺傳疾病，其中A型血友病占多數，每5000新生兒有一例。這類病人先天缺少結合IXa和X因子的VIII號凝血因子，以前靠輸血、后來有了重組VIII因子和凝血因子富集物，但都得靜脈輸入。羅氏的雙特異抗體 Emicizumab最近在晚期臨床試驗中顯示良好凝血療效，這個抗體只需一周一次皮下注射，方便很多。雖然臨床試驗中有一名患者因直腸出血死亡，但這個產品上市應該沒有問題。

血友病是一種遺傳疾病，所以是基因療法的理想適應癥?；虔煼ㄅc傳統(tǒng)藥物改變（多數是抑制、但也有受體激動劑）已有蛋白功能不同，可以人工引入缺失蛋白，這個獨特優(yōu)勢令基因療法一直是個潛在的重要新藥開發(fā)領域。歐洲已經上市兩個基因療法藥物，但美國尚無上市藥物。2012年UniQure的脂蛋白酯酶缺乏癥藥物Glybera成為史上最昂貴藥物，單價超過百萬歐元。但上市四年只賣出一支，去年已經撤市。葛蘭素的ADA-SCID藥物Strimvelis稍微便宜一點，今年剛賣出第一支。

基因改造即可以在體外也可以在體內進行，Strimvelis和藍鳥的貧血基因療法都屬于體外改造基因療法。CAR-T雖然不是引入缺失蛋白但因為在體外改造T細胞所以也屬于這一類，諾華的tisagenlecleucel-T不久前獲得FDA專家組的全票支持，有望今年上市。但是血友病基因療法是更具挑戰(zhàn)性的體內療法，即直接注射到患者體內，然后病毒載體把DNA運載到細胞核內。目前這種療法因為遞送技術和安全性限制主要限于相對獨立的眼部疾病和容易到達的肝臟疾病（VIII因子在肝臟合成），當然也有人在開發(fā)SMA基因療法（中樞疾?。?。未來基因療法需要向其它組織如肌肉、心臟等遺傳疾病多發(fā)組織擴展。

BMN270使用12周和SPK8011類似，也是產生10-20%的VIII因子，但隨著時間延長VIII因子會逐漸增加到接近正常值（50%以上）。超過5%已經算是輕度血友病，超過12%即有正常凝血功能，所以這兩個藥物潛力很大。當然這兩個藥物加起來才有十幾人使用，觀察時間也不到一年。而血友病要終生用藥，因為有一些控制手段所以對嚴重不良反應耐受有限。BMN270的三期臨床估計會招募近100患者，和Emicizumab的三期差不多，可以更精確定義療效和安全性?；虔煼ǖ囊粋€重要優(yōu)勢是可能只需注射一次，當然如果出現毒副反應逆轉也更困難。除了這兩個凝血藥，Spark的視網膜疾病藥物Luxturna已經遞交上市申請，有望年底上市。基因療法經歷30年磕磕絆絆，現在終于要登上大雅之堂。

來源：美中藥源（微信號 meizhongyaoyuan）